最新！纽约大学揭示化疗对胰腺腺癌及其肿瘤微环境的影响
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作者：Sophia
【资料图】
导读：胰腺导管腺癌（PDAC）中的肿瘤微环境（TME）是一个驱动肿瘤进展的复杂生态系统。然而，目前还缺乏对胰腺导管腺癌的肿瘤微环境及其在治疗反应中的作用的深入单细胞表征。
2月13日，纽约大学研究团队在《Nature Communications》上发表论文“Single-cell RNA sequencing reveals the effects of chemotherapy on human pancreatic adenocarcinoma and its tumor microenvironment”，研究结果表明，化疗深刻影响胰腺导管腺癌的肿瘤微环境，并可能促进对免疫治疗的耐药性。
研究背景
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胰腺导管腺癌是一种高致死性癌症，五年生存率约为11%。目前的治疗选择十分有限，只有 15%-20% 的患者符合以治愈为目的的前期手术条件，其余患者表现为不可切除的局部晚期疾病或远处转移。几乎所有患者都接受辅助、新辅助或姑息性化疗。免疫调节药物（如检查点抑制剂）的最新进展尚未在胰腺导管腺癌中显示出令人鼓舞的结果。因而，需要更深入地了解胰腺癌生物学，以开发更好的治疗方法并改善治疗效果。
单细胞分析揭示了PDAC中的转录组景观
02
PDAC标本是通过手术切除原发性胰腺病变或通过内镜/介入放射学引导的原发性胰腺病变或肝转移活检获得的。研究人员对每个肿瘤标本进行组织病理学评估以验证恶性肿瘤，并对样本进行突变分析。该分析表明，所有scSeq样品都含有很少的缺氧细胞，程序之间没有显著差异，并且显示出独立于程序的低解离特征。
绘制PDAC肿瘤微环境中的T / NK景观
03
为了更好地表征肿瘤浸润淋巴细胞，我们分析了T / NK群体并确定了13个不同的簇。CD4 + T细胞聚集成四种不同的亚型：（i）CCR7 + CD4+（幼稚/中枢记忆标志物的高表达），（ii）IL7R + CD4 +（活化标志物的高表达），（iii）FOXP3 + CD4+（调节性T细胞基因的高表达）和（iv）CXCL13 + CD4 +（滤泡辅助基因的高表达）。CD8 + T细胞聚集成三个主要亚群：（i）GZMH + CD8 +（细胞毒性基因表达高），（ii）GZMK+ CD8+（表达效应记忆基因）和（iii）ITGA1 + CD8 +（组织驻留和衰竭标志物的表达）。
我们还鉴定出CD4 +和CD8 + T细胞共享的小型ISG15 +簇，具有高干扰素（IFN）相关基因表达。NK细胞分离成高表达细胞毒性基因的GNLY+簇和具有较低细胞毒性基因表达和先前与组织驻留NK细胞相关的基因较高表达的XCL1+簇。较小的簇被鉴定为肥大细胞和浆细胞。T/NK亚群在样本中异质分布，与基础/经典亚型无关。
为了进一步评估CD8 + T细胞亚群的耗竭，我们对每个亚群的功能障碍和细胞毒性量表进行了评分。正如预期的那样，GZMH + CD8 + T细胞的细胞毒性最高，CTLA4 + CD8 + T细胞的衰竭得分最高。除CTLA4 + CD4 + T细胞外，亚群之间的耗竭状态相似。耗尽的CD8 + T细胞仅占所有CD4 + T细胞的8.2%。此外，耗尽的T细胞以及大多数其他CD8 + T细胞亚群异质地分布在样品中，与上皮区室的Moffitt亚型组成无关。值得注意的是，ITGA8 + CD4 + T细胞是唯一与基础亚型显著负相关的亚群。
研究意义
04
总而言之，在这项研究中，研究人员在单细胞转录组水平上系统地表征了人类PDAC的组成，并评估了化疗对肿瘤微环境的影响。研究对肿瘤微环境的分析揭示了具有独特特征的离散细胞亚群，进一步突出了PDAC肿瘤微环境的复杂性。研究发现在外部数据集中得到证实，化疗深刻地改变了PDAC的肿瘤微环境，并可能通过减少抑制性检查点分子表达和涉及CD8 + T细胞的相互作用而导致对免疫治疗的进一步耐药性。
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